Изменения показателей иммунитета при злокачественных опухолях костей напоминают таковые при опухолях иной локализации. Для костных опухолей характерно снижение соотношения Т-хелперы/Т-супрессоры (СД4 /СД8 -клетки) из-за относительного и абсолютного увеличения количества последних. Т-супрессоры определяют по характерным рецепторам с помощью моноклональных антител (анти-СД8), в реакции розеткообразования (Ту или теофиллинчуствительные клетки), в трехклеточной смешанной культур лимфоцитов, где Т-супрессоры могут неспецифически подавлять пролиферацию клеток здоровых людей. Широкое распространение также получила реакция двойной бласттрансформации: сначала Т- супрессоры стимулируют митогеном КонА, а затем их активность оценивают при культивировании с другим митогеном — ФГА. Содержание общих Т-лимфоцитов (СДЗ+) и Т-хелперов (СД4+) может быть уменьшено, но это не является постоянным признаком. Содержание Ig в сыворотке не меняется. Важное значение в изучении иммунитета при опухолях имеют функциональные пробы, реакции торможения, миграции или подавления прилипания лейкоцитов (РТМЛ и РППЛ), в которых в качестве антигена может быть применен водно-солевой экстракт измельченной опухоли или нормальной ткани. Лейкоциты выделяют из гепаринизированной крови путем центрифугирования. Эти клетки обладают способностью мигрировать в стеклянных капиллярах или прилипать к дну пробирок. После добавления антигена, к которому сенсибилизированы лимфоциты данного больного, миграции и прилипания лейкоцитов резко тормозятся (соответственно реакцию считают положительной). При добавлении к смеси лейкоцитов с антигеном сыворотки крови онкологических больных РТМЛ и РППЛ вновь становятся отрицательными. Именно так удается выявит блокирующие или су прессорные свойства сыворотки крови у больных со злокачественными опухолями, а наличие таких блокирующих факторов является признаком неблагоприятного прогноза. Важно еще и то, что в описываемых реакциях эффект достаточно специфичен: у больного с остеогенной саркомой обычно регистрируют положительную реакцию на антиген из этой опухоли и отрицательную реакцию на антиген из тканей рака легкого или молочной железы. Ответ лимфоцитов онкологических больных на ФГА значительно снижен и еще больше угнетается аутологичной сывороткой.

В травматологии и ортопедии «в чистом виде» аутоиммунные заболевания встречаются редко, однако аутоиммунный компонент сопровождает многие болезни — от хронического остеомиелита до спонтанного рассасывания костей и дерматолизиса. Для аутоиммунных заболеваний характерно повышение соотношения Т-хелперы/Т-супрессоры (СД4+/СД8+-клетки) из-за очевидного количественного преобладания первых. Т-хелперы обнаруживают с помощью моноклональных антител (анти-СД4), в реакциях розеткообразования (Тт-клетки), в том числе с помощью теофиллина (теофиллинрезистентные клетки). Одновременно увеличивается количество В-клеток, цитотоксических Т-лимфоцитов и ЕКК; сыворотка крови стимулирует активность Т-эффекторов (СД8), возможно усиление кожных неспецифических проб; повышается концентрация IgG и IgA в сыворотке крови. Наиболее типичным заболеванием этой группы является ревматоидный артрит, который характеризуется различными иммунологическими нарушениями. В сыворотке крови, особенно часто у взрослых, появляется так называемый ревматоидный фактор — высокомолекулярный белок, обладающий свойствами аутоантитела к собственным Ig (особенно часто к IgG). По-видимому, наличие этого фактора является следствием поражения синовиальной оболочки вирусом, так как содержание ревматоидного фактора в синовиальной жидкости увеличено, а хирургическая или химическая синовкапсул- эктомия часто приводит к радикальному излечению. Ревматоидный фактор определяют с помощью реакции Ваалера — Розе или латекс- теста; он содержится в глобулиновой сыворотке, поэтому для диагностических целей сыворотку полезно концентрировать.

В условиях несостоятельности защиты после травмы риск развития инфекционных осложнений, в том числе генерализованной инфекции — сепсиса, значительно возрастает. Причины этих осложнений разнообразны: нарушение целостности внешних барьеров на пути распространения инфекции, обладающих бактериостатическими и бактерицидными свойствами; ослабление синтеза Ig и комплемента, способствующих фагоцитозу; нарушение собственно фагоцитоза клетками СМФ; повреждение функций Т-хелперов и синтеза ими иммунорегуляторных цитокинов; наличие в крови иммунных комплексов антиген — антитело или блокирующих субстанций микробного происхождения, вызывающих снижение функций фагоцитов и лимфоцитов вследствие блокады их рецепторов, и пр. Сепсис развивается при утрате организмом способности самостоятельно бороться с инфекцией за пределами первичного очага. Как уже отмечалось, для становления специфического иммунного ответа, в частности со стороны Т- и В-клеток, необходим процесс представления клетками СМФ микробного антигена в комплексе с антигенами гистосовместимости II класса. Это обеспечивает дальнейшее нормальное взаимодействие Т- и В-лимфоцитов, а также стимулирует продукцию интерлейкинов и интерферонов. При сепсисе экспрессия антигенов II класса, в частности H1A-DR, резко и длительно снижена, в результате чего ослабляется весь эффекторный иммунный ответ. В эксперименте уменьшения выраженности этих антигенов удается добиться путем введения стероидов и проста- гландинов. По-видимому, при травме, а также при ожоге и гемо- трансфузиях выброс этих эндогенных иммуносупрессоров повышен. Нарушение фагоцитарной функции клеток СМФ происходит в первые же сутки после травмы, но в дальнейшем под влиянием сывороточных опсонинов она восстанавливается.

Травма вызывает ряд изменений иммунитета, в целом оцениваемых как тотальная иммуносупрессия. В первые же дни после травмы обнаруживают уменьшение относительного и абсолютного количества Т-лимфоцитов (СДЗ+-, СД4+- и СД8+-клеток). Подобный же иммунодефицит выявляют при огнестрельных ранениях с повреждением костей, а также после хирургических операций. В последнем случае это может быть связано с развитием стресса и проведением анестезиологических мероприятий, так как многие нейтротропные препараты взаимодействуют с рецепторами лимфоцитов и способствуют перераспределению последних в кровотоке и лимфоидных органах. Изменения пула циркулирующих лимфоцитов могут вызывать и эндогенные опиаты типа В-эндорфинов. В тех случаях, когда к 7—10-му дню после травмы или хирургической операции не происходит восстановления количественных и функциональных показателей тимусзависимого иммунитета, увеличивается риск развития инфекционных осложнений. Подобное же наблюдается и тогда, когда до операции соотношение СД4+/СД8+- клеток или содержание ЕКК было снижено по каким-либо причинам (наличие хронических заболеваний, вторичный иммунодефицит). Интенсивное поступление в кровоток малодифференцированных лимфоцитов, не имеющих маркеров СД4 или СД8, характерных для зрелых Т-клеток, свидетельствует о наличии компенсаторных механизмов, направленных на восстановление гемопоэза и иммуногенеза. Следует отметить, что однозначной зависимости между уровнем Т-лимфоцитов крови и развитием инфекционных осложнений не существует. Интересные данные получают при исследовании венозной крови, оттекающей от пораженного участка (изменения иммунологических показателей могут быть более отчетливыми). У больных, перенесших тяжелый травматический шок, несмотря на возможный лейкоцитоз, содержание Т-лимфоцитов в крови снижено. Известно, что при стрессорных воздействиях масса тимуса уменьшается преимущественно вследствие опустошения лимфоидных структур его коркового слоя. Временная инволюция тимуса сочетается с уменьшением количества циркулирующих кортизон- чувствительных Т-лимфоцитов. При этом увеличивается доля кор- тизонрезистентных лимфоцитов (О-лимфоциты). В свою очередь инволюция тимуса может быть следствием гиперпродукции глюко- кортикоидов, так как кора надпочечиков быстрее реагирует на стресс. Это еще одно доказательство того, что травму нельзя рассматривать как локальное поражение, ей всегда сопутствуют взаимосвязанные процессы, в которые вовлечены иммунорегуляторные, эндокринные, кроветворные органы (чем тяжелее травма, тем более выражены симптомы общей травматической болезни).

Гуморальный иммунитет обусловлен наличием сывороточных антител, относящихся к обширному классу иммуноглобулинов (Ig). В отличие от цитокинов Ig являются высокомолекулярными продуктами деятельности В-лимфоцитов. Их предшественники образуются в эмбриональной печени и селезенке, оттуда поступают в костный мозг, а затем мигрируют в В-зависимые зоны лимфатических узлов и селезенки, периферическую кровь. До контакта с антигеном эти клетки не пролиферируют и находятся в Ge-фазе клеточного цикла. Через 16 ч после контакта с антигеном в В-клетках повышается концентрация цитоплазматического кальция, начинаются инозитолфосфатный метаболизм и активация протеинкиназы С, происходит синтез ДНК, увеличивается объем клеточного ядра, клетка вступает в фазу Gi. Далее на поверхности клеток начинают экспрессироваться рецепторы к ростовым факторам — трансферрину, ИЛ-2 и др. Через 36 ч клетки способны к репликации и синтезу Ig. В S-стадии плазматические клетки, образовавшиеся из В-лимфоцитов, через 3—4 дня активно продуцируют Ig (каждая клетка — лишь один вид Ig). Различают несколько классов Ig. IgM — самые ранние антитела (ответ на действие вирусов и бактерий), IgG — антитела, обладающие наиболее высокой специфичностью, среди них различают несколько подвидов; IgA более близок к продуктам деятельности внутрислизистых лимфоцитов, имеет дополнительную белковую цепь, присутствует в слюне, желчи, желудочном и кишечном соке, слезной жидкости, секрете канала шейки матки; IgD продуцируется преимущественно лимфоцитами толстой кишки, участвует в обезвреживании токсичных компонентов пищи; IgE является медиатором аллергических реакций. Антитела существуют в свободном (растворимом) и фиксированном (на клеточной мембране) состоянии. Они взаимодействуют с комплексом чужеродный антиген + собственный МНС-антиген, после чего комплемент нейтрализует антиген и выводит его из организма.

Цитокины представляют собой обширную группу протеинов и полипептидов,регулирующих межклеточные взаимодействия. Продуцентами их являются тканевые макрофаги, моноциты и лимфоциты крови (продукты деятельности лимфоцитов часто называют лимфоки- нами). К цитокинам относят интерлейкины, интерфероны, опухоль некротический фактор, колониестимулирующие и ростовые факторы.Плейотропные биологические эффекты этих веществ осуществляются через специфические, высокоаффинные рецепторы, находящиеся на поверхности чувствительных к ним клеток. Все цитокины обладают сходными физическими и биологическими свойствами. Цитокины имеют низкую молекулярную массу, они представлены мономерными либо димерными структурами, действующими как аутокринные или паракринные регуляторы. Цитокины способны активировать или подавлять клеточный рост и дифференцировку, усиливать функциональную активность иммунокомпетентных клеток, регулировать противоопухолевую и антимикробную защиту организма. Еще в 60-е годы было установлено, что гемопоэтические клетки, способные к пролиферации in vitro, образуют клеточные скопления под влиянием колониестимулирующих факторов (КСФ). Последние избирательно активируют стволовые клетки гранулоцитов (Г-КСФ), макрофагов (М-КСФ) или обоих типов клеток (ГМ-КСФ). Все они относятся к группе цитокинов. Примерно тогда же были описаны низкомолекулярные медиаторы иммунитета, контролирующие рост и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов. В настоящее время эти вещества объединены общим термином «интерлейкины». Это белковые гормоноподобные структуры, каждая из них (в настоящее время их насчитывается 12) имеет соответствующий чувствительный рецептор на поверхности клеток-мишеней.

Иммунокомпетентные клетки. Главную роль в иммунологических реакциях играют лимфоциты — подвижные носители генетической информации. Лимфоциты свободно проходят через эн- дотелиальные клетки, стенки капилляров, мигрируют в ткани и способны возвращаться в кровоток и родственные им лимфатические узлы. Способность этих клеток приобретать и реализовывать иммунокомпетентность, передавать ее другим клеткам, свободно перемещаться, дифференцироваться и специализироваться обеспечивает функциональное единство иммунной системы и ее целостность. Семейство лимфоцитов включает три главных класса: тимуеза- висимые Т-лимфоциты, тимуснезависимые В-лимфоциты и естественные киллеры. Клетки, не несущие маркеров указанных разно- видностей, относят к О-лимфоцитам. Т-лимфоциты имеют поверхностные маркеры CD (cellular detected). CD3 — общие Т-лимфоциты первоначально возникают в корковом слое тимуса. В процессе созревания и дифференцировки они приобретают маркеры CD4 (Т-хелперы/индукторы), CD8 (киллеры/супрессоры) и т.д. Зрелые Т-лимфоциты несут на поверхности также ТКР, с помощью которого происходит распознавание чужеродного антигена в комплексе с собственными МНС-антигенами. Около 70% лимфоцитов крови относятся к Т-лимфоцитам. Все они экспрессируют маркеры CD3, CD5, CD6, CD7 и CD38. Т-хел перы (С1)4-клетки) составляют приблизительно 60% периферических Т-лимфоцитов, Т-киллеры/супрессоры (С08-клетки) — 25%. Маркер CD3 образует комплекс с ТКР, играющий важную роль не только в распознавании экзогенных антигенов, но и в приобретении толерантности к эндогенным антигенам. ТКР существует в двух изоформах — а/р и у/6; первый, который чаще обнаруживают на мембране лимфоцитов крови, связан с функцией распознавания,второй, характерный для лимфоцитов селезенки, тимуса и лимфатических узлов, имеет отношение к цитотоксическому, киллерному, эффекту и секреции лимфоцитами цитокинов.

Антигены гистосовместимости. Все живые организмы обладают распознающими рецепторами или клеточными системами, способными отличать белки организма-хозяина от чужеродных. Распознавание происходит на клеточной поверхности, где осуществляется широкий обмен ионов, метаболитов и биомолекул. Открытие одной из таких систем у позвоночных было основано на обнаружении способности организма отторгать чужеродный трансплантат. У мышей она получила название системы белков тканевой совместимости — Н (от Histocompatibility), включающей Н-гены и их производные Н-ан- тигены. Благодаря дальнейшему прогрессу в области иммуногенетики был открыт суперген — Major Histocompatibility Complex (МНС), контролирующий синтез сильных трансплантационных, или лейкоцитарных, антигенов. У людей такой комплекс генов/антигенов называют HLA, у мышей Н-2, у крыс RTLA, у свиней SLA и т. д. МНС-подобные структуры найдены и у беспозвоночных, что свидетельствует об их давнем эволюционном происхождении. Есть основания думать, что система МНС возникла в процессе Эволюции вместе с половым способом размножения и достигла высокой диф- ференцировки при внутриутробном способе вынашивания потомства. В зависимости от биологического происхождения МНС-антигены (и антитела к ним) подразделяют на аутологичные (собственные), сингенные (отличия в пределах одной инбредной линии), аллогенные (отличия в пределах одного биологического вида) и ксеногенные (межвидовые отличия).